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2021最新研究顯示-腸道細菌影響大腦發育

by 筑筠 黃
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腸道細菌影響大腦發育

人們以往認為,營養、教育和遺傳是影響大腦發育的最重要因素。事實上,越來越多的科學研究提示:腸道菌群在大腦發育和功能中發揮著不容忽視的關鍵作用;大腦神經細胞的生長、神經細胞的凋亡、神經髓鞘的形成和功能、神經膠質細胞的生長和功能、血腦屏障的滲透性等都與腸道菌群密切相關。

一. 早產兒的大腦損傷和腸腦損傷

人類妊娠過程可分為三個獨立階段,每個階段為3個月,第一階段為0-13週,第二階段為14-28週,第三階段為29-40週,其中37週齡後出生的孩子為足月兒,37週齡之前出生的孩子為早產兒,28週前出生的孩子為極早產兒。

腸道細菌影響大腦發育

人類大腦的發育實際上貫穿了整個妊娠時期。胎兒在第3-4周形成神經管,第10週左右形成大腦基本結構;第8週時神經元/細胞開始往特定部位遷移,遷移到目的地後,這些神經細胞之間開始建立突觸連接,在25週左右開始神經連接啟動階段性的發育程序,突觸修剪以去除不再必要的連接;在懷孕最後3個月(第三階段),大腦進入快速生長期,從第28周到第40週,大腦體積能增加將近一倍,這一階段的大腦發育主要體現在兩個方面,一是形成各種類型神經細胞,一是神經細胞的髓鞘化(相當於給電線外面加上絕緣層),提升大腦的發育的完整和功能。

人類妊娠三階段 - 大腦發育情況

早產兒原本還處於胎兒發育期,由於各種原因提前出生,身體各器官尚未成熟到適應自然環境,往往需要進行特殊護理才能生存下來。隨著醫療技術進步,早產兒死亡率不斷降低,大部分早產兒都能長大成人。但不斷增加的數據顯示,與足月兒相比,早產兒成年後出現神經發育障礙、行為問題和心理問題的風險與正常出產的個體相比顯著增加。

研究表明,對於早產兒,出生越早,被擾亂的大腦發育步驟越多,大腦就越脆弱越易受損,極早產兒的大腦損傷往往比早產兒更加嚴重。

對於極早產兒,由於在妊娠第二階段就過早離開母體,此時他們的大腦皮層表面溝回尚未完全形成,因而出產之後極易出現癲癇症狀,另外由於連接左右大腦的胼胝體尚未發育完全,左右腦之間的信息傳遞也會受到明顯影響。

妊娠第三階段離開母體的早產兒,由於大腦髓鞘化尚未完成,他們的神經細胞間極易出現“短路”問題,信息傳遞效率和準確性大大降低,因此這些個體較多的是往往難以集中註意力,學習、記憶和認知能力受損。

信息超載(Information Overload)是早產兒大腦發育的另一個巨大挑戰。對於成年人來說,短時間內接收到超出處理能力的信息會讓人無所適從,焦慮不安;對於早產兒來說,從媽媽腹中的簡單安全環境中來到自然環境中,突然出現的聲音(聽覺信息-耳朵)、光線(視覺信息-眼睛)、氣味(味覺信息-鼻子)、味道(味覺信息-口舌)、感觸(觸覺信息-皮膚)等信息會大大超出大腦處理能力,嚴重擾亂大腦發育,為日後的各種神經發育障礙、行為問題、認知問題和心理問題等埋下隱患。

隨著醫療技術進步和醫療條件改善,早產兒的生存率明顯提高,但倖存下來的很多人可能會伴隨嚴重並發症,甚至終生神經發育障礙。

人類妊娠三階段 - 大腦發育情況

二. 腸道克雷伯氏菌通過菌-腸-免疫-腦軸引起早產兒大腦損傷

2021年10月13日,奧地利科學家在《Cell》雜誌上發表了一項重磅研究,揭示了極早產兒大腦損傷與腸道細菌的關聯。

在這項研究中,奧地利醫科大學的研究者對60名極早產兒(28週齡前出生)的腸道菌群、免疫指標和神經生理學發育進行了系統研究(追踪了3個多月),這些極早產兒出生後都進入新生兒監護病房接受標準的特殊護理,直至能夠出院正常生活。結果發現:

1. 7名極早產兒夭折,53名極早產兒(53名)治療後達到出院標準,其中38名出現輕度腦損傷,15名及出現重度腦損傷。

2. 在出現腦損傷之前,極早產兒已經表現明顯異常的神經生理特徵,皮層神經電活動表現出受抑制狀態,顱氧飽和度明顯不穩定。

3. 極早產兒出生後高水平的VEGF-A和IL-17a相關促炎介質誘發的促炎T細胞分化(主要是γδ T細胞),及隨後對神經保護介質(BDNF和PDGF-BB)抑制可能是腦損傷的主要原因。

4. 產後極早產兒腸道菌群數量不斷增加,在4-6週時接近頂峰此後趨於平緩。早產兒的腸道菌群發育中,最引人注意的是克雷伯氏菌。嚴重腦損傷的極早產兒出生後克雷伯氏菌含量並不高,但產後四周時就增加了1.7倍(以高毒性肺炎克雷伯氏菌為主),隨後可形成以克雷伯氏菌主導的穩定菌群;特別是肺炎克雷伯氏菌含量與腦損傷嚴重程度顯著相關。這種克雷伯氏菌主導,富含韋榮球菌和雙歧桿菌的穩定菌群類型與腦損傷密切相關。

5. 出生後早產兒的腸道從局部缺氧逐漸過渡到基本缺氧,隨著厭氧菌逐漸佔據主導地位,在無氧代謝中發揮關鍵作用的短鏈脂肪酸含量不斷增加,在出生後50天左右達到頂峰。在產後一個月時,甲酸鹽含量最高,隨後丙酸和丁酸鹽含量不斷增加,這種變化與嚴格厭氧菌(如梭菌和韋榮球菌)的增加趨勢一致。但是這種過渡過快反而有害,丁酸的過早增加與腦損傷有關。

6. 對於菌群、代謝、臨床、免疫和神經生理數據的整合分析顯示:嚴重腦損傷極早產兒的促炎症T細胞分化可由早期的IL-17a和VEGF-A等促炎介質含量增加驅動,促炎的γδ T細胞數量增加和這些促炎介質水平增加與克雷伯氏菌含量密切相關。

克雷伯氏菌

三. 克雷伯氏菌是什麼

克雷伯氏菌在自然界中分佈廣泛,經常在土壤、水、食物以及動物呼吸道和腸道中出現,在生物分類中屬於變形菌門、腸桿菌科、克雷伯氏菌屬,與大腸桿菌和志賀氏菌為同一科的親戚。克雷伯氏菌屬主要有四種菌:肺炎克雷伯氏菌、產酸克雷伯氏菌、土生剋雷伯氏菌和植生剋雷伯氏菌。

克雷伯氏菌為革蘭氏陰性短桿菌,有莢膜和菌毛,兼性厭氧生活。土生剋雷伯氏菌和植生剋雷伯氏菌主要出現在土壤、水和植物中;肺炎克雷伯氏菌、產酸克雷伯氏菌也在環境中存在,但主要定居在人和動物呼吸道和腸道。

肺炎克雷伯氏菌無疑是這一菌屬中最有名的菌,致病性最強,分為三個亞種:肺炎亞種、臭鼻亞種和硬鼻結亞種,可引起肺、支氣管、泌尿道、腦等器官感染以及創傷感染等,是最常見的院內感染菌和超級耐藥菌之一。肺炎克雷伯氏菌的致病性與其莢膜抗原、內毒素、菌毛(促進黏附到上皮細胞上)、鐵載體(搶奪鐵)、含耐藥基因、形成生物膜和產生氨能力等密切相關。一旦發生剋雷伯氏菌肺炎,即使充分治療,死亡率也在60%以上。很多手術患者或者接受放化療患者的生命質量中最受威脅的不一定是自己所患疾病本身,而是與克雷伯氏菌的感染增殖和擴散更有關係。

在正常情況下,克雷伯氏菌在人體呼吸道和腸道中的數量並不多,它們的生長被大量腸道有益菌和中性菌抑制,因此處於劣勢地位。但當免疫力低下(比如嚴重糖尿病、慢阻肺、重症監護病人、機械通氣病人、嚴重外傷或新生兒等情況)的人常用各種藥物治療,可以導致克雷伯氏菌大量增殖引發嚴重感染。有研究發現:2週的抗生素治療就能將克雷伯氏菌的定植率增加2-4倍!

數萬年的進化過程使得人的腸道微生物與腸腦(腸道微生物+腸)和大腦形成同步協調發育的模式。在自然的生長發育過程中,腸道微生物、腸腦和大腦就能同步協調發育,形成健康的身體和心理。但在人的發育期,三者中任何一個的異常,都會對其他兩者產生多米諾效應般的嚴重影響影響。當腸道微生物異常時、不僅會擾亂消化、免疫、內分泌、腸腦和大腦的發育和功能,還會對人的心理、行為和認知產生持久影響。

對於早產兒來說,過早從母親的子宮中超前分娩來到自然世界,腸道微生物、腸腦和大腦的發育都明顯提前,而這種提前,將給三者的協同發育帶來巨大挑戰,也會給早產兒的生命和健康帶來巨大威脅。

對於健康人來說,克雷伯氏菌可以生存在呼吸道和腸道,但這種條件致病菌只能作為少數菌存在,對整體菌群狀態並無顯著影響;但是對於早產兒,過早接觸外界環境讓他們的腸道可能形成以克雷伯氏菌為優勢的定植菌群,這種定植雖然可能穩定,但形成的一種促炎腸道微環境,不僅引發腸道炎症,還會擾亂整個免疫系統的發育和功能,引起系統炎症和大腦炎症,通過菌-腸-免疫-腦途徑損害大腦的發育和功能,引起嚴重大腦損傷,甚至可能危及生命。

不管是對於早產兒、健康嬰兒、兒童、青少年正在發育中的大腦、成人相對成熟穩定的大腦,還是老人開始衰退的大腦,腸道微生物都有明顯影響。健康的菌群才能促進大腦發育,提升大腦功能,減輕大腦炎症,延緩大腦退化。

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